Mikrobiom i jego rola w zespole jelita nadwrażliwego

Zespół jelita nadwrażliwego (ang. Irritable Bowel Syndrome, IBS) jest powszechnym, funkcjonalnym zaburzeniem układu pokarmowego o skomplikowanej etiologii. Klinicznie objawia się bólem brzucha związanym z wypróżnieniami oraz zmianą konsystencji lub częstości oddawania stolca (zaparcia lub biegunki). Rozpoznanie IBS opiera się na dokładnie zebranym wywiadzie, badaniu fizykalnym oraz badaniu per rectum. IBS to także jedna z najczęstszych przyczyn wizyt u lekarza rodzinnego (czy w poradni gastroenterologicznej), bo problem ten dotyka aż 10-20% ogólnoświatowej populacji [1, 2]. Zróżnicowanie objawów może być na tyle duże, że zdiagnozowanie wspomnianej jednostki chorobowej wcale nie jest takie proste. Dodatkowo sprawę utrudnia fakt, że wymienione objawy mogą wystąpić także w przebiegu zapalenia błony śluzowej jelita cienkiego m.in. z powodu czynników zakaźnych (bakterii czy rotawirusów) lub nieswoistego zapalenia jelit (np. w przebiegu choroby Leśniewskiego-Crohna), bądź enteropatii różnego pochodzenia, tj. celiakii, alergii pokarmowej czy stosowania leków [3].

W praktyce, dziś do rozpoznania stosuje się tzw. Kryteria Rzymskie IV, według których IBS charakteryzuje się nawracającym bólem brzucha, który występuje u chorego przez co najmniej 1 dzień w tygodniu przez ostatnie 3 miesiące, a pierwsze objawy występują co najmniej 6 miesięcy przed rozpoznaniem. Ból ten musi ponadto, spełniać co najmniej dwa z pośród trzech kryteriów klinicznych, wyszczególnionych na samym początku, dotyczących wypróżniania, zmiany konsystencji lub częstości oddawania stolca. Innymi słowy, zgodnie z tymi wytycznymi brak bólu brzucha wyklucza zespół jelita drażliwego. Przywołane Kryteria Rzymskie wyróżniają cztery postaci IBS na podstawie dominujących u pacjenta objawów, tj.:

• IBS-C (postać z dominującym zaparciem),
• IBS-D (postać z dominującą biegunką),
• IBS-M (postać mieszana),
• IBS-U [(postać niezróżnicowana (niesklasyfikowana)].

Odpowiednia klasyfikacja schorzenia, na które cierpi pacjent, warunkuje właściwy proces leczenia oraz zalecenia dietetyczne, czyli to co powinniśmy jeść, a z czego powinniśmy zrezygnować. U sporej grupy pacjentów z drażliwością jelit nierzadko mogą nakładać się także objawy dyspepsji czynnościowej, choroby refluksowej przełyku (ang. Gastro-Esophageal Reflux Disease, GERD) oraz zespołu rozrostu bakteryjnego (ang. Small Intestinal Bacterial Overgrowth, SIBO) [4, 5]. IBS to dolegliwość, na którą bez wątpienia częściej skarżą się kobiety (szacunkowo występuje ona u nich prawie 2-3 razy częściej niż u mężczyzn). Niemniej jednak, obserwacja tego typu może wynikać z faktu, iż to kobiety częściej niż mężczyźni szukają pomocy u lekarza [6, 7]. Co więcej, warto wspomnieć, iż IBS to nie tylko choroba osób dorosłych, to także istotny problem wśród dzieci i młodzieży [8, 9].

Patogeneza to przedmiot licznych dyskusji

Patogeneza wspomnianej jednostki chorobowej jest niezmiennie przedmiotem licznych dyskusji, a ponieważ przyczyny wyżej wymienionych dolegliwości są nieznane, to leczenie ukierunkowane jest najczęściej na ich objawowe zwalczanie. Wśród przyczyn IBS wymienia się m.in. zaburzoną motorykę, nadwrażliwość trzewną na ból, zaburzenia ośrodkowego przewodzenia bodźców, zaburzenia w szeroko rozumianej funkcji osi mózg-jelito, zaburzenia układu wegetatywnego i hormonalnego, predyspozycje genetyczne i wpływy środowiskowe, przebyte infekcje a także zaburzenia psychospołeczne [1]. Ostatnio jednak, dużo uwagi w patogenezie i patofizjologii zespołu jelita drażliwego poświęca się także zaburzeniom mikroflory jelitowej.

Na podstawie wyników wielu badań i obserwacji zrodziła się koncepcja, że zachwianie równowagi mikrobiologicznej w przewodzie pokarmowym może prowadzić do wystąpienia i utrzymania się dolegliwości charakterystycznych dla IBS. Wynika to m.in. z faktu, że dolegliwości te występują niejednokrotnie jako następstwo infekcji jelitowych, antybiotykoterapii i/lub chemioterapii. Poznanie roli mikroorganizmów jelitowych, a także modulacja mikroflory jelitowej za pomocą probiotyków i prebiotyków, różnorodnej diety, a w skrajnych przypadkach za pomocą przeszczepu flory bakteryjnej jelit (ang. Fecal Microbiota Transplantation, FMT) otwiera dziś nowe możliwości w profilaktyce i leczeniu pacjentów z tym uciążliwym zespołem chorobowym [10-12].

Wyniki współczesnych badań mikrobiologicznych (na liczbie 1340 uczestników) potwierdziły wyraźny związek między dysbiozą mikroflory jelitowej a zespołem jelita drażliwego. U osób chorych na IBS, względem osób zdrowych, zaobserwowano wyraźny niedobór bakterii komensalnych Lactobacillus i Bifidobacterium oraz podwyższone stężenie pałeczek jelitowych Enterobacteriaceae i szczepów Escherichia coli [13, 14]. W przypadku nadmiernego rozrostu niekorzystnej flory bakteryjnej w jelicie oraz wystąpienia formy biegunkowej zastosowanie znajdują niejednokrotnie antybiotyki, takie jak neomycyna, norfloksacyna i rifaksymina. Wymierne korzyści kliniczne zaobserwowano szczególnie dla rifaksyminy alfa, czyli syntetycznej pochodnej rifamycyny, wchłaniającej się w nieznacznym stopniu (ok. 1%) z przewodu pokarmowego.

W przeprowadzonych dotychczas badaniach klinicznych zaobserwowano znaczne zmniejszenie nasilenia bólu brzucha, redukcję wzdęć oraz poprawę konsystencji stolców w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo [15, 16]. Oprócz opisanego działania przeciwbakteryjnego, wyniki badań wykazały, że eubiotyczna rifaksymina alfa może wywierać dodatkowy efekt przeciwzapalny (na drodze modyfikacji odpowiedzi immunologicznej gospodarza) a także powodując korzystne zmiany w mikrobiocie jelitowej, sprzyjając wzrostowi bakterii komensalnych (poprzez zmianę metabolizmu mikrobioty, wpływ na adhezję czy translokację i zjadliwość bakterii) [11, 17].

Wzbogacenie diety o bakterie probiotyczne wskazane jest w każdej postaci IBS, niezależnie od dominujących objawów klinicznych. Dobroczynny wpływ bakterii probiotycznych dotyczy wszystkich układów organizmu człowieka, niemniej jednak największe dobrodziejstwa wynikają z ich obecności w przewodzie pokarmowym. Hipotetycznie, wiele z zaburzeń układu trawienia można korygować lub im przeciwdziałać właśnie efektem probiotyku (i/lub prebiotyku) [14]. Korzystne działanie, prozdrowotne u gospodarza, jak wykazały liczne badania, warunkuje m.in. suplementacja bakterii z rodzaju:

• Lactobacillus (L. rhamnosus GG, L. acidophilus LB, L. plantarum 299v, L. casei Shirota, L. fermentum KDL, L. reuteri),
• Bifidobacterium (B. Lactis Bb12),
• Streptococcus (S. thermophilus),
• oraz drożdży z rodzaju Saccharomyces cerevisiae spp. boulardii.

Źródłem wspomnianych probiotyków mogą być różnego rodzaju produkty lecznicze, środki spożywcze, suplementy diety oraz produkty mleczne (fermentowane), takie jak jogurt czy kefir [11]. Wymienione probiotyki mogą promować korzystną modulację mikroflory jelitowej i łagodzić objawy IBS na wiele sposobów. Znaczna różnorodność gatunków bakterii, skutkuje tym, iż nie ma też jednego, wspólnego dla wszystkich probiotyków mechanizmu działania. A ich efekt klinicznych jest swoisty i charakterystyczny niejednokrotnie tylko dla danego szczepu. Mikrobiota jelitowa pełni rozmaite funkcje (metaboliczne, immunologiczne i troficzne), spośród których należy wymienić, m.in.:

• poprawę funkcji bariery śluzówkowej jelit [13, 18, 19],
• wytworzenie substancji o właściwościach cytoprotekcyjnych, np. krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (ang. Short-Chain Fatty Acids, SCFAs) dostarczających kolonocytom energii i ułatwiających kolonizację prozdrowotnych gatunków Lactobacillus i Bifidobacterium w świetle jelit [13],
• aktywność antagonistyczną do patogennych bakterii (na drodze wytwarzania substancji bakteriostatycznych) oraz zdolność do zahamowania adhezji patogenu do komórek nabłonka [13, 19, 20],
• zmniejszenie stanu zapalnego, o niewielkim stopniu nasilenia, m.in. za pośrednictwem cytokin prozapalnych [13, 19, 20],
• zwiększenie ekspresji receptorów opioidowych i kannabinoidowych w wyściółce jelita [18],
• modulację odpowiedzi immunologicznej [18-20],
• oraz spowolnienie motoryki przewodu pokarmowego [19, 20].

Leczenie zespołu jelita drażliwego

W leczeniu zespołu jelita drażliwego, oprócz stosowania antybiotykoterapii i suplementacji probiotycznej, coraz częściej podnosi się także wzrost znaczenia terapii naturalnej opartej o przeszczep bakterii jelitowych (ang. Fecal Microbiota Transplantation, FMT). Jej celem jest przede wszystkim wprowadzenie kompletnej, stabilnej społeczności drobnoustrojów jelitowych, która naprawi lub zastąpi zniszczoną rodzimą mikroflorę. Procedura ta uwzględnia pobranie próbek materiału (kału) od zdrowego dawcy, a następie wprowadzenie odpowiednio skondensowanej flory bakteryjnej do przewodu pokarmowego biorcy (za pomocą sondy dojelitowej, kolonoskopu bądź lewatywy doodbytniczej). W przypadku chorób przyczynowo związanych z dysfunkcją mikroflory, jak wspomniany zespół jelita drażliwego, FMT uważany jest za istotną strategię terapeutyczną przyszłości [21]. Niemniej jednak, dowody na skuteczność i rolę FMT w leczeniu IBS wymagają dalszych badań klinicznych i licznych, dogłębnych analiz naukowych. Warto dodać, iż dziś ta nieskomplikowana technika stanowi obiecującą alternatywę w leczeniu infekcji oportunistycznych, w szczególności opornej na leczenie infekcji Clostridium difficile [11].

Ostatnie lata i doniesienia ze świata nauki potwierdzają, że zmiany jakościowe oraz ilościowe kompozycji mikrobiomu ludzkiego mogą przyczynić się do wystąpienia licznych schorzeń i chorób, jak wspomniany zespół jelita drażliwego [22]. Do dziś jednak pozostaje wiele pytań niewyjaśnionych. Które szczepy bakterii wyginęły powodując IBS? Czy przyczyną są nowe, wprowadzone do organizmy szczepy? Jeśli tak, to w jakiej ilości? A może też, w diecie osób z drażliwym jelitem czegoś zabrakło? Czy to stres był przyczyną? A może była to kombinacja wszystkich tych rzeczy? Szczegóły odpowiedzi na te i inne pytanie są nadal niejasne. Jednak przyszłość wygląda obiecująco. Codziennie, dowiadujemy się więcej o mikrobiomie. Pełne zrozumienie tych zawiłości jest jednak trudne oraz wymaga wielu badań i czasu. Dlatego też, warto dbać o naszych „najmniejszych przyjaciół”, bo przecież zawdzięczamy im tak wiele. A jeśli my o nich zadbamy, to oni odpłacą się i to z nawiązką.

Piśmiennictwo

1. A. Żelowski, S. Wojtuń, J. Gil, P. Dyrla, Zespół jelita nadwrażliwego – podstawowe zasady rozpoznawania i leczenia, Pediatr. Med. Rodz., 9 (2013) 250-255.
2. S. Fagoonee, R. Pellicano, Does the Microbiota Play a Pivotal Role in the Pathogenesis of Irritable Bowel Syndrome?, Journal of Clinical Medicine, 8 (2019) 4.
3. P. Zatwarnicki, Nietolerancja laktozy – przyczyny, objawy, diagnostyka, Piel. Zdr. Publ., 4 (2014) 273–276.
4. A. Mulak, A. Smereka, L. Paradowski, Nowości i modyfikacje w Kryteriach Rzymskich IV, Gastroenterologia Kliniczna, 8 (2016) 52-61.
5. K. Adrych, Zespół jelita drażliwego w świetle najnowszych wytycznych, Forum Medycyny Rodzinnej, 12 (2018) 224-233.
6. E. Mutschler, G. Geisslinger, H. Kroemer, P. Ruth, M. Schafer-Korting, Czynnościowe zespoły jelitowe i ich leczenie, in: M. Polska (Ed.) Farmakologia i Toksykologia, Elsevier Urban&Partner, Wrocław, 2013, pp. 688.
7. M. Borum, Physician Perception of IBS Management in Women and Men, Digestive Diseases and Sciences, 47 (2002) 236-237.
8. N.M. Devanarayana, S. Rajindrajith, A. Pathmeswaran, C. Abegunasekara, N.K. Gunawardena, M.A. Benninga, Epidemiology of Irritable Bowel Syndrome in Children and Adolescents in Asia, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 60 (2015) 792-798.
9. C.A. Velasco-Benitez, J.E. Moreno-Gomez, C.R. Ramirez-Hernandez, Subtypes of irritable bowel syndrome in children, Duazary, 17 (2020) 62-73.
10. M. El-Salhy, T. Mazzawi, Fecal microbiota transplantation for managing irritable bowel syndrome, Expert Review of Gastroenterology & Hepatology, 12 (2018) 439-445.
11. T. Dworzański, R. Fornal, Ł. Koźba, K. Celiński, E. Dworzańska, Rola mikrobioty jelitowej w zespole jelita nadwrażliwego, Postepy Hig. Med. Dosw., 72 (2018) 215-226.
12. M. Pimentel, A. Lembo, Microbiome and Its Role in Irritable Bowel Syndrome, Digestive Diseases and Sciences, 65 (2020) 829-839.
13. L. Wang, N. Alammar, R. Singh, J. Nanavati, Y.R. Song, R. Chaudhary, G.E. Mullin, Gut Microbial Dysbiosis in the Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Case-Control Studies, Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics, 120 (2020) 565-586.
14. M. Roberfroid, G.R. Gibson, L. Hoyles, A.L. McCartney, R. Rastall, I. Rowland, D. Wolvers, B. Watzl, H. Szajewska, B. Stahl, F. Guarner, F. Respondek, K. Whelan, V. Coxam, M.J. Davicco, L. Leotoing, Y. Wittrant, N.M. Delzenne, P.D. Cani, A.M. Neyrinck, A. Meheust, Prebiotic effects: metabolic and health benefits, British Journal of Nutrition, 104 (2010) S1-S63.
15. A. Lembo, M. Pimentel, S.S. Rao, P. Schoenfeld, B. Cash, L.B. Weinstock, C. Paterson, E. Bortey, W.P. Forbes, Repeat Treatment With Rifaximin Is Safe and Effective in Patients With Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome, Gastroenterology, 151 (2016) 1113-1121.
16. S.B. Menees, M. Maneerattannaporn, H.M. Kim, W.D. Chey, The Efficacy and Safety of Rifaximin for the Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis, American Journal of Gastroenterology, 107 (2012) 28-35.
17. B. Skrzydło-Radomańska, J. Wronecki, Czy mikrobiotę jelitową można skutecznie modyfikować?, Gastroenterologia Kliniczna, 10 (2018) 123-134.
18. A.E. Salem, R. Singh, Y.K. Ayoub, A.M. Khairy, G.E. Mullin, The gut microbiome and irritable bowel syndrome: State of art review, Arab Journal of Gastroenterology, 19 (2018) 136-141.
19. B.K. Rodino-Janeiro, M. Vicario, C. Alonso-Cotoner, R. Pascua-Garcia, J. Santos, A Review of Microbiota and Irritable Bowel Syndrome: Future in Therapies, Advances in Therapy, 35 (2018) 289-310.
20. A. Mari, F. Abu Baker, M. Mahamid, W. Sbeit, T. Khoury, The Evolving Role of Gut Microbiota in the Management of Irritable Bowel Syndrome: An Overview of the Current Knowledge, Journal of Clinical Medicine, 9 (2020) 13.
21. T.J. Borody, A. Khoruts, Fecal microbiota transplantation and emerging applications, Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 9 (2012) 88-96.
22. F. Karlsson, V. Tremaroli, J. Nielsen, F. Backhed, Assessing the Human Gut Microbiota in Metabolic Diseases, Diabetes, 62 (2013) 3341-3349.