W raporcie Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organisation) na temat najważniejszych zagrożeń dla zdrowia na świecie The World Health Report — Preventing Risks, Promoting Healthy Life przeanalizowano wpływ głównych czynników ryzyka najczęściej występujących chorób. Otyłość wg raportu jest przyczyną 40% z 56 mln zgonów rocznie i 2/3 utraconych zdrowych lat życia i znalazła się wśród 10 najważniejszych zagrożeń dla zdrowia ludzi. Ponadto, znaczna otyłość wiąże się z 12-krotnym wzrostem śmiertelności, nawet u osób w wieku 25–35 lat, w porównaniu z populacją osób szczupłych. W przypadku zachorowania na otyłość na ogół zbyt wielkie znaczenie przypisuje się czynnikom genetycznym predysponującym do jej wystąpienia w stosunku do czynników środowiskowych i psychologicznych. Badacze alarmują, że nadmierna masa ciała może stać się wkrótce poważniejszym czynnikiem ryzyka zachorowania na nowotwory niż palenie papierosów. Należy podkreślić, że otyłość może powodować także nawroty choroby nowotworowej, osłabiać skuteczność leczenia oraz zwiększać umieralność spowodowaną przez nowotwory.

Rola tkanki tłuszczowej

U osób z otyłością obserwuje się znaczny wzrost poziomu czynników prozapalnych oraz różne zaawansowanie zaburzenia metaboliczne, które są związane z dysfunkcją procesów kontrolujących przemianę materii. Tak duży związek otyłości z zaburzeniami metabolicznymi wiąże się z tym, że tkanka tłuszczowa nie tylko uczestniczy w magazynowaniu energii, ale również pełni funkcję organu endokrynnego wydzielającego wiele substancji bioaktywnych, zwanych adipokinami. Najnowsze badania wskazują, że zaburzenia w wytwarzaniu tych czynników powodują liczne nieprawidłowości metaboliczne oraz modulują odpowiedź immunologiczną. Czynność wydzielnicza tkanki tłuszczowej zmienia się i zależy od jej składu komórkowego, a oprócz adipocytów w tkance tłuszczowej znajdują się m.in. preadipocyty, limfocyty, makrofagi, mastocyty, eozynofile, fibroblasty oraz komórki ściany naczyń krwionośnych. Liczebność poszczególnych rodzajów komórek, ich fenotyp oraz rozmieszczenie w tkance tłuszczowej zależy od jej rodzaju oraz od nasilenia otyłości.

Tkanka tłuszczowa – masywny obszar komórek zapalnych

Tkanka tłuszczowa dopiero od niedawna jest uznana za organ wydzielniczy, a wiele substancji przez nią wydzielanych, takich jak czynnik martwicy nowotworu (TNF-α, tumor necrosis factor α), czy interleukina 6 (IL-6) oraz leptyna, powoduje nasilenie stanu zapalnego. Na rozwój stanu zapalnego w otyłości wpływają różne mechanizmy, do których zalicza się niedotlenienie adipocytów, stres oksydacyjny powodowany nadmiarem wolnych kwasów tłuszczowych i glukozy, stres retikulum endoplazmatycznego komórek, osłabienie działania receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR, peroxisome proliferator-activated receptors), aktywacja receptorów tzw. toll-podobnych (TLR, toll-like receptors) oraz zaburzenia dotyczące flory bakteryjnej jelit.

Otyłość promuje rozwój insulinooporności

Wzrost oksydacji kwasów tłuszczowych w przebiegu otyłości może powodować rozwój insulinooporności. Insulinooporność jest to stan zmniejszonej wrażliwości tkanek na fizjologiczne stężenie insuliny krążącej we krwi, prowadząc do zaburzenia metabolizmu węglowodanów, białek i lipidów. U zdrowych osób głównym miejscem wychwytu glukozy są mięśnie szkieletowe, gdzie jest magazynowana w postaci glikogenu. Mechanizm rozwoju insulinooporności można tłumaczyć lipotoksyczną teorią rozwoju insulinooporności. Zakłada ona, że nieprawidłowości w metabolizmie kwasów tłuszczowych przyczyniają się do gromadzenia lipidów w mięśniach, wątrobie i komórkach β trzustki. Wiadomo, że kwasy tłuszczowe są związkami konkurującymi z glukozą w cyklu oksydacyjnym. Zwiększona oksydacja wolnych kwasów tłuszczowych powoduje w mitochondriach zaburzenia w cyklu oksydacyjnym, powodując wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia glukozy oraz osłabienie jej wychwytu. Zwiększone stężenie wolnych kwasów tłuszczowych i glukozy w komórkach podwyższa stężenie acetylo-CoA i NADH, co prowadzi do wzrostu syntezy reaktywnych form tlenu.

Otyłość jako czynnik ryzyka rozwoju nowotworu

Zgodnie z wynikami badań prowadzonych przez WHO w przypadku otyłości ryzyko nowotworów rośnie średnio 2 – razy w porównaniu do populacji ogólnej. U osób z otyłością i nadwagą częściej niż w populacji ogólnej występują nowotwory: rak sutka, endometrium, gruczołu krokowego oraz jelita grubego, rak trzonu macicy, gruczolakorak przełyku, nowotwory nerki, nowotwory pęcherzyka żółciowego, rak okrężnicy, rak prostaty oraz rak piersi po menopauzie. U pacjentów z wartościami wskaźnika BMI ≥ 30 kg/m2 zaobserwowano dwukrotnie większe ryzyko rozwoju nowotworu pierwotnego wątroby, w porównaniu do osób zdrowych. Badania z udziałem kobiet po menopauzie potwierdzają, że obserwuje się 3-krotny wzrost ryzyka raka piersi u kobiet otyłych w porównaniu do kobiet szczupłych. Mechanizm rozwoju nowotworów „kobiecych” wiąże się prawdopodobnie ze wzrostem stężenia estrogenów bez jednoczesnego wzrostu stężenia gestagenów. Przyczyną wzrostu stężenia estrogenów jest zaś zwiększona konwersja androgenów do estrogenów w tkance tłuszczowej. U otyłych kobiet obserwuje się również często zespół policystycznych jajników (PCO, polycystic ovarian syndrome), charakteryzujący się zaburzeniami metabolizmu węglowodanów, insulinoopornością, zaburzeniami miesiączkowania i niepłodnością. Ryzyko raka nerki wśród osób z nadwagą i otyłością, zarówno wśród kobiet, jak i mężczyzn, wzrasta 2,5-krotnie w porównaniu do osób z prawidłową masą ciała.

Tkanka tłuszczowa jako inicjator kancerogenezy

Indukcja kancerogenezy u osób otyłych związana jest z zaburzeniami balansu immunologicznego, hormonalnego i energetycznego. Tkanka tłuszczowa człowieka jest aktywnie metaboliczną tkanką, wytwarzającą własne hormony – adipokiny, jak np. adiponektyna, leptyna czy wisfatyna. Te z kolei wykazują działania mitogennie (np. leptyna, na komórki nabłonka pokarmowego), bądź zmniejszają aktywność oddziaływania osi insulina/IGF1 (adiponektyna), co obecnie uważa się za podstawowy w inicjacji i progresji nowotworów szlak molekularny. W patogenezie nowotworów niewątpliwie na uwagę zasługuje to, że w otyłości obserwuje się przewlekle toczący się proces zapalny, który podwyższa stężenie cytokin prozapalnych (m.in. prostaglandyna E2, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-22) oraz białka chemotaktycznego monocytów. Paradoksalnie, z biochemicznego punktu widzenia samo środowisko różnych frakcji ludzkiej tkanki tłuszczowej okazuje się bardzo „immunosupresyjne”, mimo iż obserwuje się w nim masywną „infiltrację” komórek zapalnych. Obecnie wiadomo, że „zmieniony” metabolizm tkanki tłuszczowej, obserwowany u pacjentów otyłych, może się przyczyniać do różnorodnej modulacji w obrębie działania układu immunologicznego.

Nic więc dziwnego, że otyłość skraca oczekiwaną długość życia. Epidemia otyłości obserwowana szeroko na świecie stała się obecnie jednym z głównych wyzwań dla organizacji zajmujących się opracowaniem i realizacją prozdrowotnych standardów życia.

Referencje:

  1. Report of a WHO. Consultation on Obesity. Obesity. Preventing and Managing the Global Epidemic. Division of noncommunicable Diseases. WHO. Geneva 3–5 June 1997.
  2. The World Health Report 2002. Reducing Risks, Promoting Health Life, Geneva 2002.
  3. Pi-Sunyer F.X.: The obesity epidemic pathophysiology and consequences of obesity Obesity Res. 2002; 10 (supl. 2): 97S–104S.
  4. Rywik S., Pająk A., Broda G, Szcześkowska D., Rywik T.: Częstość występowania nadwagi i otyłości w wybranych populacjach Polski POL MONICA BIS projekt. Medycyna metaboliczna 2003; VII: 8–15.
  5. Kowalska I. (red.): Tkanka tłuszczowa jako gruczoł wydzielania wewnętrznego. Patofizjologia i następstwa kliniczne insulinooporności. 2005: 71–89.