Rak a jelita, znaczenie prawidłowego funkcjonowania jelit w przebiegu choroby onkologicznej

Nowotwory są jedną głównych przyczyn zachorowań i śmiertelności ludzi na całym świecie, a oczekuje się, że liczba nowych przypadków znacznie wzrośnie w ciągu następnych dziesięcioleci. Jednocześnie, stale poprawia się jakość terapii stosowanych w leczeniu nowotworów (zabiegi chirurgiczne, radioterapia i chemioterapia) pod względem złożoności, precyzji i mocy działania ukierunkowanego na określone cechy poszczególnych nowotworów. Skuteczność wszystkich terapii onkologicznych zależy od wielu czynników. Niekiedy ich zastosowanie jest wręcz niemożliwe z powodu niedożywienia i zaburzeń metabolicznych powodowanych przez guz lub jego leczenie. Niedożywienie i utrata masy mięśniowej są częste u pacjentów z rakiem i mają negatywny wpływ na wyniki kliniczne. Mogą być spowodowane nieodpowiednim spożyciem pokarmu, zmniejszoną aktywnością fizyczną i katabolicznymi zaburzeniami metabolizmu.

Problem niedożywienia u osób chorych na nowotwory

Odżywianie odgrywa ważną rolę w chorobie nowotworowej na każdym jej etapie i jest ważną częścią terapii onkologicznej. Pacjenci w momencie rozpoznania mogą znajdować się na dowolnym etapie kancerogenezy. Określenie „pacjent onkologiczny” jest dość ogólne, ale dotyczy pacjenta podczas całego leczenia choroby, w tym leczenia neoadjuwantowego (przedoperacyjnej chemioterapii, hormonoterapii lub rzadziej radioterapii) chirurgicznego i wspomagającego, a także podczas opieki paliatywnej w przypadku choroby nieuleczalnej. W przeciwieństwie do zwykłego niedożywienia, ujemny bilans energetyczny i utrata mięśni szkieletowych obserwowane u pacjentów z chorobą nowotworową wynikają z połączenia kilku czynników: zmniejszonego spożycia pokarmów i zaburzeń metabolicznych (np. podwyższone tempo metabolizmu spoczynkowego, oporność na insulinę, lipoliza i proteoliza, które nasilają utratę wagi i są skutkiem ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Ze względu na obecność zmian metabolicznych, niedożywienie związane z rakiem może być częściowo odwrócone przez odpowiednie wsparcie żywieniowe. Różnice terminologiczne dotyczą pojęcia niedożywienia związanego z rakiem i kacheksji (wyniszczenie), ale niezależnie od definicji, u chorych na nowotwory obserwuje się zmniejszenie spożycia pokarmów i zaburzenia metaboliczne [1].

Błona śluzowa przewodu pokarmowego – szczególnie podatna na toksyczne działanie leków

Leczenie onkologiczne (radioterapia i chemioterapia) ma na celu zniszczenie komórek nowotworowych, niestety skutki uboczne stosowania tych terapii dotyczą wszystkich komórek organizmu, a szczególnie tych, które się szybko dzielą. Zwłaszcza chemioterapia, bardzo skuteczna terapia cytotoksyczna, działa nieselektywnie, a więc także na zdrowe komórki i tkanki człowieka – miedzy innymi na błony śluzowe i cebulki włosów. Błona śluzowa przewodu pokarmowego jest szczególnie podatna na uszkodzenia i toksyczne działanie leków ze względu na wysokie tempo podziałów komórkowych. Chemioterapeutyki powodują śmierć i utratę zdolności do proliferacji komórek w nabłonku kosmków jelitowych, co skutkuje uszkodzeniem błony śluzowej jelit, prowadząc do „zapalenia śluzówki”. Zapalenie błony śluzowej jelita cienkiego charakteryzuje się zmianami w strukturze kosmków jelitowych, a w skrajnych przypadkach – zanikiem kosmków, funkcjonalnie powodując zaburzenia wchłaniania i osłabienie działania bariery jelitowej [2].

Uszkodzenie układu pokarmowego przez cytotoksyczne leki objawia się także wrzodami w całym przewodzie pokarmowym, które często prowadzą do takich objawów, jak dysfagia, wymioty, biegunka, utrata masy ciała, krwawienie z odbytu i infekcje. Na podstawie wyników wielu badań opracowano kilka potencjalnych dróg postępowania terapeutycznego, mającego na celu ograniczenie skutków toksycznego działania chemioterapii, jednak tego rodzaju terapie odnoszą się głównie do toksycznych zmian błony śluzowej jamy ustnej, a to ze względu na łatwość dostępu do niej. Mechanizmy molekularne leżące u podstaw toksyczności jelitowej indukowanej chemioterapią są nadal niejasne; a zatem działania profilaktyczne to wyzwanie dla praktyki onkologicznej. Zmiany w jelitach po chemioterapii są znaczącym obciążeniem dla organizmu w związku z osłabiającymi objawami klinicznymi (biegunka wywołana chemioterapią, podwyższone wskaźniki infekcji i inne), z których wszystkie pogarszają wyniki leczenia.

Skutki upośledzenia bariery śluzowej jelit

Rozwój zespołu „nieszczelnego” jelita jest cechą charakterystyczną upośledzenia funkcji bariery śluzowej. Wyniki badań klinicznych wykazały poważne zaburzenia czynności jelit u pacjentów onkologicznych po chemioterapii, u których występowała biegunka. Zaburzenia te wykraczały daleko poza bezpośrednie urazy cytotoksyczne. Ponadto u tych pacjentów stwierdzono obniżoną zdolność jelita cienkiego do wchłaniania składników odżywczych – produktów trawienia. Kluczowymi determinantami funkcji bariery śluzowej i przepuszczalności jelit są ścisłe połączenia pomiędzy komórkami nabłonka jelita. W komórkach nabłonka występują trzy typy połączeń międzykomórkowych: połączenia ścisłe, połączenia przylegające i desmosomy. Razem tworzą kompleks, który reguluje funkcje bariery nabłonkowej oraz transport międzykomórkowy, zapewniając wchłanianie z jelita czynników biologicznych (glukozy, aminokwasów i in.) niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania organizmu [3]. W związku z tym dysfunkcja bariery jelitowej to przerwanie lub rozluźnienie ścisłych połączeń w obrębie jelita cienkiego. Ścisłe połączenia to struktury wysoce dynamiczne, które mogą podlegać licznym modyfikacjom w wyniku działania różnych patologicznych czynników, nie tylko chemioterapeutyków. Dysfunkcja bariery jelitowej umożliwia przenikanie potencjalnie szkodliwych czynników i patogenów z jelit do układu krążenia. Zakłada się, że dysfunkcja bariery śluzowej może przyczyniać się do rozwoju biegunki poprzez mechanizmy porównywalne z tymi obserwowanymi w zespole jelita drażliwego, a także sepsy w wyniku translokacji bakterii, co podkreśla znaczenie ścisłych połączeń międzykomórkowych w obrębie przewodu pokarmowego [4, 5].

Większość terapii przeciwnowotworowych, w tym chemioterapia, immunoterapia i radioterapia, bezpośrednio lub pośrednio wpływa ujemnie na funkcje bariery jelitowej, prowadząc do biegunki i ograniczając wchłanianie składników odżywczych. Takie żołądkowo-jelitowe skutki uboczne nasilają niedożywienie i kacheksję u pacjentów onkologicznych. Częstość kacheksji nowotworowej w Europie oszacowano na milion przypadków (dane z 2016 roku), przy czym około 90% pacjentów z rakiem było kacheksją zagrożonych. Obecnie możliwości i działania terapeutyczne w celu ograniczenia skutków uszkodzenia bariery jelitowej u pacjentów onkologicznych są bardzo ograniczone, dlatego ukierunkowanie badań na jelita i ich mieszkańców (mikroflora jelitowa) może doprowadzić do rozwiązania tego problemu [6].

Istotna rola mikrobiomu jelitowego w odpowiedzi na terapię przeciwnowotworową

Mamy coraz więcej dowodów potwierdzających istotną rolę mikrobiomu jelitowego w odpowiedzi na terapię przeciwnowotworową. Aby zrozumieć jak i dlaczego tak się dzieje, trzeba poznać mechanizmy kancerogenezy, reakcji immunologicznych oraz działania czynników, które wpływają na odporność (także odporność przeciwnowotworową) gospodarza, w tym na jego mikrobiom jelitowy. Układ odpornościowy od dawna jest uznawany za najważniejszą „siłę” w kontroli rozwoju nowotworów – defekty odporności przyczyniają się nie tylko do kancerogenezy i progresji raka, ale także do słabych odpowiedzi na terapie przeciwnowotworowe. Ponadto wyniki najnowszych badań potwierdzają istotny wpływ mikrobiomu jelitowego na reakcję organizmu pacjentów leczonych onkologicznie.

Bakterie jelitowe odgrywają dużą rolę w poprawnym działaniu układu odpornościowego

W wielu miejscach organizmu człowieka, bakterie nieustannie oddziałują z żywicielem: przede wszystkim na skórze, powierzchniach śluzówek i w przewodzie pokarmowym. Dlatego nie jest zaskakujące, że odgrywają tak dużą rolę w jego funkcjonowaniu, w tym jego układu odpornościowego. Szczególnie ważne dla zdrowia jest współdziałanie mikroflory i układu odpornościowego na poziomie jelit. To wzajemne oddziaływanie umożliwia tolerancję bakterii komensalnych i antygenów pokarmowych, a także umożliwia układowi odpornościowemu rozpoznawanie i atakowanie oportunistycznych bakterii patogennych, zapobiegając w ten sposób inwazji oraz infekcjom bakteryjnym. Działanie mikrobiomu jelitowego pomaga kształtować odporność człowieka jako całość, przyczyniając się zarówno do odporności wrodzonej jak i adaptacyjnej.

Występowanie niektórych bakterii wiązane z występowaniem konkretnego nowotworu

Warto pamiętać, że infekcja bakteryjna może wywołać raka. Kolonizacja Helicobacter pylori powoduje uporczywy stan zapalny i prowadzi do zapalenia żołądka. W następstwie tego zapalenia u części zakażonych osób może rozwinąć się nowotwór żołądka. Podobnie, rak jelita grubego związany jest z występowaniem określonych bakterii. W próbkach kału pacjentów z rakiem jelita grubego licznie wstępowały Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica, Parvimonas micra, Prevotella intermedia, Alistipes finegoldii i Thermanaerovibrio acidaminovorans. Na tyle licznie, że niektórzy badacze uważają, że bakterie te mogą potencjalnie służyć jako markery diagnostyczne raka jelita grubego. Ponadto w mikrobiomie jelitowym pacjentów z rakiem jelita grubego stwierdzono ekspansję gatunków bakterii związanych z jamą ustną, które rzadko występują w zdrowym jelicie.

Znaczenie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA)

Błona śluzowa jelita zbudowana jest z pojedynczej warstwy komórek nabłonka i limfocytów śródnabłonkowych, co ułatwia interakcję z układem odpornościowym. Pod warstwą błony śluzowej znajduje się blaszka właściwa, warstwa tkanki łącznej zawierająca wiele innych komórek odpornościowych. Ta limfoidalna tkanka związana z jelitami stanowi najważniejszą część układu odpornościowego organizmu i wpływa na odpowiedzi immunologiczne zarówno lokalnie, jak i ogólnoustrojowo. Bakterie mogą wpływać na lokalną odporność poprzez wytwarzanie metabolitów, m.in. krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA). Kwasy te oprócz wśród wielu korzystnych działań mogą zwiększać odporność poprzez produkcję IgA. IgA działają głównie poprzez blokowanie adhezji bakterii patogennych do komórek nabłonka (aglutynacja, uwięzienie i oczyszczenie), a także mają bezpośredni wpływ na zjadliwość tych bakterii. Oprócz wpływania na lokalną odporność, w obrębie błony śluzowej jelita, mikroflora może również kształtować ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną, poprzez pobudzanie komórek odpornościowych. Oznacza to, że komórki odpornościowe w jelitach są przygotowane do szybkiej odpowiedzi na obecność patogenów, a przy braku zagrożenia, do utrzymania stanu bez reakcji zapalnej. Dysbioza powoduje zachwianie tej delikatnej równowagi; oprócz tego dysbioza, którą charakteryzuje mniejsze zróżnicowanie i mniejsza stabilność mikrobiomu, tworzy warunki sprzyjające wzrostowi oportunistycznych bakterii patogennych. Dysbioza może prowadzić także do osłabienia lokalnej i ogólnoustrojowej reakcji immunologicznej, co wiąże się uszkodzeniem błony śluzowej i ewentualną translokacją bakterii jelitowych do krwiobiegu obwodowego. Biorąc pod uwagę rolę mikroflory jelitowej w modulowaniu odporności gospodarza, można stwierdzić, że mikroflora może znacząco wpływać na skuteczność terapii przeciwnowotworowej.

Dysbioza i upośledzona odporność ogólnoustrojowa są dość powszechne u pacjentów onkologicznych.

Są oni często leczeni na kilka sposobów (leki immunosupresyjne, antybiotyki o szerokim spektrum działania, radioterapia), które znacząco zmieniają odporność i skład mikroflory jelitowej. Na podstawie wyników analizy próbek kału, u pacjentów onkologicznych stwierdzono zaburzenia stanu mikroflory jelitowej, mikroflora była mniej różnorodna, dominowały Enterococcus, Streptococcus i Proteobakteria, a liczba prozdrowotnych bakterii takich jak Faecalibacterium i Ruminococcus była znacznie obniżona.

Mikrobiom jelit wpływa na przebieg chorób nowotoworowych i moduluje skuteczność leków przeciwnowotworowych.

W związku z trwającymi badaniami, mającymi na celu dalszą analizę interakcji molekularnych leżących u podstaw wpływu mikrobiomu na nowotwory i przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, planowane są badania kliniczne, których celem jest określenie potencjału terapeutycznego manipulacji mikrobiomem jelitowym bezpośrednio u pacjentów z rakiem. Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach potwierdzają, że suplementacja różnych gatunków bakterii przywraca właściwą odpowiedź na leki przeciwnowotworowe.

Wpływ bakterii i składników pokarmowych na skuteczność leków nie jest jeszcze dokładnie poznany, ze względu na złożoną naturę ludzkiego organizmu, na którą wpływają czynniki wewnętrzne i środowiskowe. Bakterie modulują skuteczność nie tylko leków chemioterapeutycznych, ale także immunoterapii. Wyniki badań prowadzonych na myszach otrzymujących koktajl antybiotykowy potwierdzają, że zmieniona mikroflora osłabia immunoterapię oligonukleotydową CpG i chemioterapię platyną. W sytuacji gdy mikrobiom był niezmieniony immunoterapia hamowała wzrost guza poprzez wytwarzanie czynnika martwicy nowotworu przez komórki szpikowe. Odwrotnie, leczenie antybiotykami osłabiało wytwarzanie czynnika martwicy nowotworu i cytokin przez komórki odpornościowe (monocyty, makrofagi i komórki dendrytyczne) oraz zmniejszało regresję guza u myszy otrzymujących immunoterapię. Wyniki te sugerują, mikrobiom jelitowy stymuluje komórki szpikowe związane z nowotworem do wytwarzania cytokin zapalnych w odpowiedzi na immunoterapię, a tym samym poprawiają stan pacjentów. Wiedza na temat mechanizmów działania bakterii jelitowych, a także ich interakcji z gospodarzem, pozwoli projektować konsorcja mikroorganizmów, które poprawią skuteczność terapii przeciwnowotworowej [6].

Wpływ probiotyków i prebiotyków na przebieg chorób nowotworowych

Przeprowadzono wiele badań klinicznych w celu zbadania wpływu probiotyków i prebiotyków na przebieg chorób nowotowrowych. W niektórych przypadkach wykazano poprawę wyników klinicznych pacjentów otrzymujących probiotyki, podczas gdy w innych nie stwierdzono istotnego wpływu probiotyków. U pacjentów z rakiem jelita grubego podawanie Lactobacillus acidophilus i Bifidobacterium lactis zmieniło profil mikrobiomu jelitowego. Probiotyki zwiększyły liczebność bakterii wytwarzających maślan, takich jak Faecalibacterium i Clostridiales jednocześnie zmniejszając liczebność rodzajów związanych z ryzykiem rozwoju raka jelita grubego, w tym Fusobacterium i Peptostreptococcus. Oprócz zmiany profilu drobnoustrojów, donoszono, że probiotyki hamują progresję raka w modelach zwierzęcych. Jak stwierdzili Riehl i wsp. mechanizm ochrony jelita podczas radioterapii przez Lactobacillus rhamnosus GG polega na uwalnianiu kwasu lipotejchojowego i wytwarzaniu prostaglandyny, która chroni nabłonkowe komórki macierzyste przed apoptozą wywołaną promieniowaniem.

Ocena korzyści klinicznych probiotyków u pacjentów z rakiem – trudna z powodu wielu czynników

Oprócz ochrony przed promieniowaniem bakterie probiotyczne mogą wpływać na stan zapalny gospodarza, a w ten sposób na skuteczność terapii przeciwnowotworowej. Jednak wyniki kilku badań klinicznych zaprzeczają klinicznym korzyściom probiotyków w leczeniu raka. Sprzeczność tę można wyjaśnić indywidualnymi różnicami mikrobiomu i genomu pacjentów. Na kolonizację i funkcję probiotyków wpływa autochtoniczny mikrobiom, profil ekspresji genów żywiciela i inne czynniki egzogenne (np. dieta). Z powodu tych różnic ocena korzyści klinicznych probiotyków u pacjentów z rakiem jest trudna. Ponadto większość badań klinicznych dotyczących probiotyków ma istotne ograniczenia, takie jak: mała grupa pacjentów, krótki czas trwania leczenia i brak danych o długoterminowym wpływie probiotyków na pacjentów. Po zakończeniu terapii onkologicznych bardzo ważna jest rekonstrukcja mikroflory jelitowej pacjenta. Co ciekawe, rekonstrukcja ta następowała znacznie szybciej po przeszczepach zdrowej flory jelitowej niż pod podaniu 11-składnikowej mieszaniny bakterii probiotycznych. Biorąc pod uwagę stale rosnącą wiedzę dotyczącą działania mikroflory jelitowej, coraz częściej pojawia się teza, że modulacja mikroflory jelitowej, jej składu i funkcji może stanowić nowe i ważne uzupełnienie obecnych metod leczenia przeciwnowotworowego. Niektóre gatunki bakterii działają przeciwnowotworowo, podczas gdy inne gatunki osłabiają skuteczność leków przeciwnowotworowych. Bakterie probiotyczne mogą wpływać na mikrośrodowisko guza i/lub wzmacniać odporności przeciwnowotworową.

Prawidłowe funkcjonowanie jelit ma niezwykle istotne znaczenie!

Choroby nowotworowe są ogromnym obciążeniem dla człowieka zarówno fizycznym jak i psychicznym. Prawidłowe funkcjonowanie jelit ma niezwykle istotne znaczenie ponieważ: zapewniają dostarczanie składników odżywczych do komórek ciała, co pozwala uniknąć kacheksji, biorą udział w odpowiedzi immunologicznej i modulują działanie chemioterapeutyków. Organizm człowieka to połączenie komórek ludzkich i mikroorganizmów, które nadają mu cechy, których sam nie byłby w stanie rozwinąć. Dieta w chorobach nowotworowych powinna być ukierunkowana na maksymalną ochronę mikrobiomu jelitowego w czasie leczenia i jego rekonstrukcję po zakończeniu wyniszczających terapii [7, 8, 9, 10].

Opracowano na podstawie

1. Arends J. et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clin Nutr. 2017 Feb;36(1):11-48.
2. Xian CJ. Roles of growth factors in chemotherapy-induced intestinal mucosal damage repair. Curr Pharm Biotechnol. 2003 Aug;4(4):260-9.
3. Vermette, D., Hu, P., Canarie, M.F. et al. Tight junction structure, function, and assessment in the critically ill: a systematic review. ICMx 6, 37 (2018).
4. Wardill, Hannah R.; Bowen, Joanne M. Chemotherapy-induced mucosal barrier dysfunction, Current Opinion in Supportive and Palliative Care: June 2013 – Volume 7 – Issue 2 – p 155-161.
5. ardill Hannah R. Joanne M. Bowen Rachel J. Gibson Chemotherapy-induced gut toxicity: are alterations to intestinaltight junctions pivotal?, Cancer Chemother Pharmacol (2012) 70:627–635.
6. Bindels LB, Neyrinck AM, Loumaye A, et al. Increased gut permeability in cancer cachexia: mechanisms and clinical relevance. Oncotarget. 2018;9(26):18224-18238. Published 2018 Apr 6. doi:10.18632/oncotarget.24804.
7. Cheng WY, Wu C, Yu J. The role of gut microbiota in cancer treatment: friend or foe? Gut 2020;69:1867-1876.
8. Riehl T. E., Alvarado D, Ee X, et al. Lactobacillus rhamnosus GG protects the intestinal epithelium from radiation injury through release of lipoteichoic acid, macrophage activation and the migration of mesenchymal stem cells. Gut 2019;68:1003–13.
9. Gopalakrishnan V, Helmink BA, Spencer CN, Reuben A, Wargo JA. The Influence of the Gut Microbiome on Cancer, Immunity, and Cancer Immunotherapy. Cancer Cell. 2018;33(4):570-580. doi:10.1016/j.ccell.2018.03.015
10. Anne-Gaëlle Goubet, Romain Daillère, Bertrand Routy, Lisa Derosa, Paula M. Roberti, Laurence Zitvogel, The impact of the intestinal microbiota in therapeutic responses against cancer, Comptes Rendus Biologies, Volume 341, Issue 5, 2018, Pages 284-289.