Rola flory bakteryjnej jelit w rozwoju alergii na pokarmy

Alergia pokarmowa to niepożądana reakcja organizmu na określony antygen pokarmowy, zwykle nieszkodliwy dla zdrowej populacji. W reakcji alergicznej pośredniczą mechanizmy immunologiczne, reakcja ta występuje u osób podatnych na dany specyficzny alergen.

Alergia pokarmowa różni się od działań niepożądanych wywoływanych przez toksyny lub patogeny zawarte w pożywieniu, a także od nietolerancji pokarmowych, które wywołują te same lub bardzo podobne objawy, ale są powodowane przez zupełnie inne mechanizmy patogenetyczne. Nietolerancje definiuje się jako reakcje nieimmunologiczne, w których pośredniczą mechanizmy toksyczne, farmakologiczne, metaboliczne i inne nieokreślone. Przykładami nietolerancji pokarmowych o podłożu nieimmunologicznym są nietolerancja mleka spowodowana niedoborem enzymu laktazy, normalnie obecnego w błonie śluzowej jelit oraz niepożądane reakcje na pokarmy o wysokiej zawartości histaminy lub substancje uwalniające histaminę, takie jak truskawki, czekolada, napoje alkoholowe i fermentowane sery [1]. W przeszłości alergie pokarmowe i nietolerancje były często mylone ze sobą ze względu na ich kliniczne podobieństwo. Co więcej, ten sam pokarm jest często odpowiedzialny zarówno za nietolerancję, jak i alergię, co utrudnia postawienie diagnozy [2].

Różnica pomiędzy alergią pokarmową a niepożądaną reakcja na żywność

Tym, co odróżnia alergię pokarmową od innych niepożądanych reakcji na żywność, jest zatem podstawowy mechanizm patogenetyczny: alergia pokarmowa jest niepożądaną reakcją wynikającą ze specyficznej odpowiedzi immunologicznej, która pojawia się w sposób powtarzalny po ekspozycji na określony pokarm. Ponadto, w oparciu o specyficzny mechanizm immunopatogenetyczny, można odróżnić alergie pokarmowe zależne od immunoglobuliny E [IgE] od reakcji na żywność bez wydzielania przeciwciał IgE [3].

Alergie pokarmowe są powszechne na całym świecie i stają się poważnym problemem zdrowia publicznego. Wzrost liczby przypadków alergii pokarmowych jest wynikiem wpływu czynników środowiskowych i stylu życia na predyspozycje genetyczne [4]. Chociaż dane epidemiologiczne są niepełne, jest oczywiste, że w krajach zachodnich częstość występowania alergii pokarmowych znacznie wzrosła w ciągu ostatnich dwóch dekad. Szacuje się, że ponad 220 milionów ludzi na całym świecie cierpi na alergie pokarmowe, z czego nawet 10% stanowią dzieci w wieku przedszkolnym [5, 6].

Czynniki utrudniające określenie liczby chorych…

Precyzyjne określenie liczby chorych na alergie pokarmowe nie jest łatwe ze względu na wielość i zmienne nasilenie objawów klinicznych, trudność w postawieniu obiektywnych diagnoz z powodu silnego wpływu psychiki na subiektywne postrzeganie choroby, a wreszcie złożoność narzędzi diagnostycznych. Ponad jedna trzecia rodziców zgłasza reakcje nadwrażliwości pokarmowej u swoich dzieci, ale częstość występowania obiektywnie zdiagnozowanych alergii pokarmowych w pierwszym roku życia waha się od 6% do 10% i spada do 2% do 5% w wieku dorosłym [7].

Alergie pokarmowe dotykają głównie dzieci, ale coraz więcej osób starszych, a nawet w podeszłym wieku, również ma objawy alergii pokarmowej [8]. Przez długi czas alergię pokarmową uważano za chorobę prawie wyłącznie dziecięcą, ponieważ w większości przypadków zaczyna się w dzieciństwie i ma tendencję do zanikania wraz z wiekiem.

Alergia pokarmowa obejmuje szerokie spektrum objawów klinicznych, od łagodnych postaci, z lokalizacją w obrębie jednego narządu, do postaci ciężkich i potencjalnie śmiertelnych z reakcją ogólnoustrojową. Prawie połowa pacjentów z alergią pokarmową zależną od IgE doświadczyła przynajmniej jednej poważnej reakcji anafilaktycznej, zwłaszcza w dzieciństwie i okresie dojrzewania [9]. Chociaż każdy rodzaj pokarmu może być potencjalnym alergenem, lista pokarmów odpowiedzialnych za zdecydowaną większość przypadków jest stosunkowo krótka. W krajach rozwiniętych żywnością najczęściej odpowiedzialną za alergie u dzieci jest: mleko krowie, jajka, pszenica, ryby i skorupiaki, orzeszki ziemne, orzechy włoskie i soja. U dorosłych reakcje alergiczne wywołują najczęściej: ryby i owoce morza, orzeszki ziemne i inne orzechy oraz owoce i warzywa. [1].

Skóra jako jeden z najczęstszych organów z objawami alergii

Objawy alergii pokarmowych mogą manifestować się reakcją w różnych narządach i układach, najczęściej jest to skóra, jelita i układ oddechowy oraz układ sercowo-naczyniowy i nerwowy. U pacjentów z alergią pokarmową skóra jest jednym z najczęstszych narządów docelowych, z takimi objawami jak świąd i pokrzywka. Z tego względu atopowe zapalenie skóry zostało uznane za czynnik ryzyka rozwoju alergii pokarmowej [10]. Reakcje skóry na alergeny pokarmowe są zróżnicowane, od łagodnych i miejscowych objawów nadwrażliwości na pokarmy, takich jak swędzenie jamy ustnej, po poważne, ogólnoustrojowe i często śmiertelne reakcje, takie jak wstrząs anafilaktyczny [11]. Reakcjom alergicznym na pokarmy mogą także sprzyjać czynniki środowiskowe, takie jak wysiłek fizyczny, alkohol, leki (zobojętniające sok żołądkowy i niesteroidowe leki przeciwzapalne), miesiączki i infekcje. Wysiłek fizyczny, podobnie jak inne czynniki sprzyjające, zwiększa wchłanianie alergenów pokarmowych z przewodu pokarmowego [12].

Kilka hipotez…

Sformułowano kilka hipotez, mających wyjaśnić patogenezę alergii pokarmowych. Za jeden z możliwych czynników ryzyka rozwoju alergii pokarmowych uważa się niedobór witaminy D, która oprócz wielu innych, spełnia również funkcje immunoregulacyjne w organizmie i powoduje wzrost tolerancji. Zwyczaje żywieniowe krajów zachodnich oraz niskie spożycie owoców i warzyw także mogą sprzyjać alergiom pokarmowym. Wielu zwolenników ma hipoteza higieniczna. Nadmierna higienizacja życia dzieci, powoduje niską ekspozycję na drobnoustroje i w efekcie mniejszą liczbę infekcji we wczesnym dzieciństwie. To może być decydujący czynnik ryzyka rozwoju alergii w wyniku braku równowagi odpowiedzi immunologicznej na pojawienie się alergenu. Tolerancja na pokarmy jest zwykle tworzona we wczesnym okresie życia. Krytyczny jest czas od okresu płodowego do ukończenia pierwszych dwóch lat życia (pierwsze 1000 dni), ponieważ w tym czasie kształtuje się indywidualna podatność na rozwój alergii [13].

Zalecenia dietetyczne i praktyczne – radykalne zmiany

Świadomość trwałego wpływu czynników środowiskowych na układ odpornościowy w tym bardzo wczesnym okresie życia uwarunkowała strategie zapobiegania alergiom pokarmowym. W przeszłości zalecano jak najdłuższe unikanie wprowadzania potencjalnie alergizujących pokarmów do diety dzieci o podwyższonym ryzyku alergii [14], ale w ostatnich latach większość wytycznych w tym zakresie uległa radykalnej zmianie [15]. Nowe zalecenia dietetyczne i praktyczne wskazówki dotyczące zapobiegania alergiom pokarmowym zostały zmodyfikowane w oparciu o wyniki ostatnich badań [16]. Na ich podstawie stwierdzono, że wykluczanie alergenów pokarmowych z diety dzieci było jedną z przyczyn znacznego wzrostu przypadków alergii pokarmowych w ostatnich latach. Wykazano, że regularne spożywanie antygenów pokarmowych od wczesnego dzieciństwa wywołuje ochronną i trwałą odpowiedź immunologiczną. Zmodyfikowana żywność o zmniejszonej alergenności może umożliwić modulację immunologiczną przy mniejszym ryzyku reakcji alergicznej. Alergie na mleko krowie i jajka kurze należą do najczęstszych alergii pokarmowych u dzieci. Jednak większość dzieci uczulonych na jajko lub mleko w jego surowej postaci jest w stanie tolerować jajka i mleko w wypiekach ponieważ Intensywne podgrzewanie mleka i jaj zmniejsza ich alergenność. [17].

Obecnie uznaje się, że zarówno wrodzone, jak i adaptacyjne komórki odpornościowe oraz komórki nabłonka jelit współpracują w celu utrzymania immunologicznej homeostazy organizmu. W tej złożonej sieci wzajemnych reakcji i oddziaływań coraz częściej mówi się o roli mikrobioty jelitowej i skórnej w tworzeniu i utrzymywaniu tolerancji pokarmowej. Mikrobiom jelitowy w różny sposób wpływa na delikatną równowagę między tolerancją immunologiczną a uczuleniem alergicznym [18, 19], ale ma kluczowe znaczenie dla utrzymania stanu tolerancji na antygeny pokarmowe [10]. Układ odpornościowy może być kształtowany i modyfikowany zarówno przez antygeny, jak i mikroorganizmy [20]. Pierwszy kontakt z drobnoustrojami sprawia, że układ odpornościowy „uczy się” tworzyć długotrwałe i zrównoważone reakcje. Mikroorganizmy kolonizujące jelita i skórę wpływają na dojrzewanie układu odpornościowego, a tym samym na tolerancję pokarmów. Czynniki środowiskowe, dieta i leki (antybiotyki) mogą zwiększać ryzyko rozwoju alergii pokarmowych poprzez wywoływanie dysbiozy mikrobiomu jelit, czyli zmian w pierwotnym składzie mikrobiomu jelit [21].

Dysbioza mikrobiomu – krytyczny czynnik jako podstawa rozwoju alergii

Coraz więcej dowodów wskazuje, że dysbioza mikrobiomu jelitowego we wczesnym okresie życia jest krytycznym czynnikiem leżącym u podstaw rozwoju alergii pokarmowych [22]. Na podstawie wyników eksperymentalnych badań z wykorzystaniem modeli zwierzęcych stwierdzono związek między składem mikrobiomu jelitowego, a występowaniem alergii pokarmowych. Podanie myszom (u których wywołano dysbiozę jelit antybiotykami) bakterii rodzaju Clostridium oraz krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych zmniejszało odpowiedź alergiczną na antygeny pokarmowe. Podawanie myszom z dysbiozą inokulum mikrobiomu z ludzkich odchodów, również spowodowało zmniejszenie objawów alergii [23].

Niezwykła złożoność mikrobiomu jelitowego, zarówno pod względem ilościowym jak i jakościowym, utrudnia ustalenie związku przyczynowego między rozwojem alergii pokarmowej, a określonymi gatunkami/szczepami bakteriami. Pomimo to, można wskazać co najmniej cztery istotne związki pomiędzy mikrobiomem jelitowym, a alergią pokarmową:

1. Początek alergii pokarmowej poprzedza dysbioza jelit,
2. Struktura mikorbiomu jelitowego we wczesnym okresie życia (pierwsze 6 miesięcy życia) ma największe znaczenie w rozwoju alergii pokarmowej
3. Nie można wskazać żadnych taksonów bakteryjnych jednoznaczne powiązanych z pojawieniem się alergii pokarmowej,
4. Dysbioza jelit może wpływać nie tylko na pojawienie, ale także na przebieg alergii pokarmowej [24].

Dieta jako czynnik modulujący mikrobiotę jelitową…

Skład mikrobiomu jelitowego ulega zmianom pod wpływem diety, co potwierdza, że zarówno dieta jak i mikrobiom jelitowy są kluczowymi czynnikami wpływającymi na działanie układu immunologicznego. Podawanie dzieciom z alergią na mleko krowie preparatu zawierającego zhydrolizowaną kazeinę i probiotyk Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) spowodowało zwiększenie liczby bakterii wytwarzających krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe oraz stężenia maślanów. Efekty te były związane z nabywaniem tolerancji immunologicznej [25].

W zapobieganiu rozwoju alergii pokarmowych u dzieci bardzo ważna jest dieta matki w czasie ciąży i laktacji oraz sposób porodu. Zdrowa dieta matki z dużą ilością owoców, warzyw i żywność nieprzetworzonej wiąże się z mniejszym ryzykiem rozwoju alergii pokarmowej w pierwszych 2 latach życia dziecka dlatego, że składniki odżywcze wpływają na mikroflorę jelitową i produkcję metabolitów bakteryjnych [26, 27]. Dieta śródziemnomorska jest uznawana za zdrową i zbilansowaną. Charakteryzuje się wysokim spożyciem różnorodnych zbóż, roślin strączkowych, owoców, warzyw, oliwy z oliwek i orzechów, umiarkowanym spożyciem czerwonego wina, drobiu i ryb oraz mniejszym spożyciem czerwonego mięsa i słodyczy. Wykazano, że taka dieta w ciąży i we wczesnym okresie życia chroni przed chorobami alergicznymi u dzieci [28].

Efekty te mogą wynikać z wysokiego spożycia niestrawialnych węglowodanów w diecie (błonnika), korzystnego profilu kwasów tłuszczowych bogatych w omega-3, wysokiego poziomu polifenoli i innych przeciwutleniaczy [86]. Nietrawione w diecie węglowodany stanowią podstawowe źródło składników odżywczych dla bakterii jelitowych, a ich fermentacja prowadzi do wytworzenia krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych [29]. Zmniejszona dostępność błonnika powoduje obniżenie liczby bakterii rozkładających ten składnik pożywienia i jednocześnie zwiększenie liczby bakterii rozkładających mucynę. Bogata w błonnik dieta powoduje wzrost liczby bakterii Prevotella i innych Firmicutes, co powoduje wzrost produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych w jelitach [30]. Mechanizmy immunomodulacyjne wywoływane przez krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe stanowią jedno z najsilniejszych powiązań między chorobami jelit, mikrobiomem jelitowym i chorobami alergicznymi [31]. Bakterie wytwarzające krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (kwas octowy, masłowy, propionowy) są wydajnymi producentami maślanu, który odgrywa kluczową rolę w indukcji tolerancji immunologicznej. Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe uczestniczą w tworzeniu i utrzymaniu tolerancji immunologicznej. Ponadto są głównym źródłem energii dla kolonocytów [32].

Alergia pokarmowa a niedobory maślanu

U dzieci z alergią pokarmową obserwuje się niedobory maślanu [33]. Wyniki badań prowadzonych przez Berni Canani R. et al. [24] wskazują na możliwość wykorzystania krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych i maślanów w leczeniu alergii pokarmowych. Maślan podany doustnie powodował zahamowanie ostrej alergicznej reakcji skórnej, objawów anafilaktycznych, obniżenie temperatury ciała, zmniejszenie produkcji IgE oraz i cytokinin prozapalnych.

Wzrost tolerancji immunologicznej jest głównym celem w terapii alergii pokarmowych. W tworzeniu tolerancji immunologicznej uczestniczą również bakterie probiotyczne (Bifidobacterium, Lactobacillus). Przede wszystkim dlatego, że poprzez wpływ na strukturę mikrobiomu jelitowego, zwiększają produkcje maślanu [34]. Mikroflora jelitowa dziecka tworzy się w oparciu o mikrobiom matki w czasie porodu siłami natury, niestety dzieci urodzone przez cesarskie cięcie nie mają kontaktu z bakteriami matki, jelita tych dzieci mogą zostać zasiedlone przez florę bakteryjną pochodzącą najczęściej z otoczenia szpitalnego. Bardzo ważne dla przyszłego zdrowia dzieci jest karmienie piersią przynajmniej do 6 miesiąca życia. Ten sposób żywienia sprzyja prawidłowemu rozwojowi mikrobiomu jelit dziecka. Mleko matki jest źródłem składników odżywczych dla bakterii jelitowych, takich jak Bifidobacterium, Lactobacillus, probiotyczne Enterococcus Wcześniej uważano, że mleko matki jest sterylne, obecnie Istnieją dowody, że bakterie mogą być przenoszone z jelit matki do gruczołów sutkowych. [35].

Wysoki standard życia, higiena a wzrost liczby alergii pokarmowych

Wysoki standard życia i nacisk na stosowanie właściwej higieny chronią nas przed rozprzestrzenianiem i przenoszeniem chorób zakaźnych. Jednak ceną za takie bezpieczeństwo jest wzrost liczby chorób alergicznych, a zwłaszcza alergii pokarmowych. Przemysł farmaceutyczny dostarcza ciągle nowych leków, które mają złagodzić objawy lub zapobiec alergiom. Warto jednak rozważyć możliwość wzmocnienia układu immunologicznego poprzez wzmocnienie działania mikrobiomu jelitowego, zwłaszcza u dzieci. Przyjmowanie preparatów zawierających bakterie probiotyczne (L. rhamnosus, L. fermentum, L. casei) czy maślany, może zmniejszyć ryzyko rozwoju alergii pokarmowych, a nawet być skuteczne w leczeniu alergii, które rozwijają się z powodu upośledzenia działania układu odpornościowego. Być może warto pozwalać dzieciom na kontakty z przyrodą, ze zwierzętami, czego często dzieciom zabraniamy. Kontakty te zwiększają ekspozycję na różne bakterie i inne drobnoustroje – a to pomaga utrzymać zdrową mikroflorę i zrównoważony stan odporności.

Bibliografia

1. Sicherer S.H., Sampson H.A. Food allergy: A review and update on epidemiology, pathogenesis, diagnosis, prevention, and management. J. Allergy Clin. Immunol.
2. De Martinis M, Sirufo MM, Suppa M, Ginaldi L. New Perspectives in Food Allergy. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1474.
3. Iweala O.I., Choudhary S.K., Commins S.P. Food Allergy. Curr. Gastroenterol. Rep. 2018;20:17.
4. Genuneit J. et al. Task Force ‘Overview of Systematic Reviews in Allergy Epidemiology (OSRAE)’ of the EAACI Interest Group on Epidemiology. Overview of systematic reviews in allergy epidemiology. Allergy. 2017;72:849–856.
5. Comberiati P., Costagliola G., Sofia D’Elios S., Peroni D. Prevention of food allergy: The significance of early introduction. Medicina. 2019;55:323.
6. Dunlop J.H., Keet C.A. Epidemiology of food allergy. Immunol. Allergy Clin. Immunol. 2018;38:13–25. doi: 10.1016/j.iac.2017.09.002.
7. Comberiati P., Costagliola G., Sofia D’Elios S., Peroni D. Prevention of food allergy: The significance of early introduction. Medicina. 2019;55:323.
8. De Martinis M., Sirufo M.M., Ginaldi L. Allergy and aging: An old/new emerging eealth issue. Aging Dis. 2017;8:162–175.
9. Muraro A. et al. European Academy of Allergy and Clinical Immunology. EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines: Managing patients with food allergy in the community. Allergy. 2014;69:1046–1057.
10. Sicherer S.H., Leung D.Y. Advances in allergic skin disease, anaphylaxis, and hypersensitivity reactions to foods, drugs, and insects in 2013. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;133:324–334.
11. Renz H., Allen K.J., Sicherer S.H., Sampson H.A., Lack G., Beyer K., Oettgen H.C. Food allergy. Nat. Rev. Dis. Primers. 2018;4:17098.
12. Muñoz-Cano R. et al. Mechanisms, cofactors, and augmenting factors involved in anaphylaxis. Front. Immunol. 2017;8:1193.
13. Platts-Mills T.A. The Allergy Epidemics: 1870–2010. Allergy Clin. Immunol. 2015;136:3–13.
14. Fiocchi A., Assa’ad A., Bahna S. Food allergy and the introduction of solid foods to infants: A consensus document. Adverse Reactions to Foods Committee, American College of Allergy, Asthma and Immunology. Ann. Allergy Asthma Immunol.
15. Keet C.A., Wood R.A. Emerging therapies for food allergy. J. Clin. Investig. 2014;124:1880–1886.
16. Gupta M., Sicherer S.H. Timing of food introduction and atopy prevention. Clin. Dermatol. 2017;35:398–405.
17. Upton J., Nowak-Wegrzyn A. The Impact of baked egg and baked milk diets on IgE and non-IgE-mediated allergy. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2018;55:118–138].
18. Rooks MG, Garrett WS. Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat Rev Immunol. (2016) 16:341–52.
19. Paparo L, Nocerino R, Di Scala C, et al. Targeting Food Allergy with Probiotics. Adv Exp Med Biol. 2019;1125:57-68.
20. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, et al. . Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T–cell generation. Nature 504:451–5.]
21. Goverse G, Molenaar R, Macia L, Tan J, Erkelens MN, Konijn T, et al. Diet–derived short chain fatty acids stimulate intestinal epithelial cells to induce mucosal tolerogenic dendritic cells. J Immunol. (2017) 198:2172–81.
22. Savage JH. et al. A prospective microbiome wide association study of food sensitization and food allergy in early childhood. Allergy(2018) 73:145–52.
23. Atarashi K, Tanoue T, Oshima K, Suda W, Nagano Y, Nishikawa H, et al. . Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature (2013) 500:232–6.
24. Berni Canani R, Paparo L, Nocerino R, et al. Gut Microbiome as Target for Innovative Strategies Against Food Allergy. Front Immunol. 2019;10:191.
25. Berni Canani R, De Filippis F, Nocerino R, Paparo L, Di Scala C, Cosenza L, et al. . Gut microbiota composition and butyrate production in children affected by non–IgE–mediated cow’s milk allergy. Sci Rep. (2018) 8:12500.
26. Grimshaw KE, Maskell J, Oliver EM, Morris RC, Foote KD, Mills EN, et al. . Diet and food allergy development during infancy: birth cohort study findings using prospective food diary data. J Allergy Clin Immunol. (2014) 133:511–9.
27. Rooks MG, Garrett WS. Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat Rev Immunol. (2016) 16:341–52).
28. Castro–Rodriguez JA, Garcia–Marcos L. What are the effects of a Mediterranean diet on allergies and asthma in children? Front Pediatr. (2017) 5:72.
29. Berni Canani R, Costanzo MD, Leone L, Pedata M, Meli R, Calignano A. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases. World J Gastroenterol. (2011) 17:1519–28.
30. De Filippis F, Pellegrini N, Vannini L, Jeffery IB, La Storia A, Laghi L, et al. . High–level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut (2016) 65:1812–21..
31. McKenzie C, Tan J, Macia L, Mackay CR. The nutrition–gut microbiome–physiology axis and allergic diseases. Immunol Rev. (2017) 278:277–95.).
32. Schauber J, Svanholm C, Termen S, Iffland K, Menzel T, Scheppach W, et al. Expression of the cathelicidin LL−37 is modulated by short chain fatty acids in colonocytes: relevance of signaling pathways
33. Sandin A, Bråbäck L, Norin E, Björkstén B. Faecal short chain fatty acid pattern and allergy in early childhood. Acta Paediatr. (2009) 98:823–7.).
34. Shu SA, Yuen AWT, Woo E, et al. Microbiota and Food Allergy. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;57(1):83-97).
35. Rautava S, Luoto R, Salminen S, Isolauri E (2012) Microbial contact during pregnancy, intestinal colonization and human disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 9(10):565–576.